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分化型甲狀腺癌的診治進(jìn)展
- 作者:
- 來(lái)源:
- 日期 : 2022-12-05
甲狀腺癌已是世界范圍內(nèi)增長(zhǎng)速率最快的惡性腫瘤，其發(fā)病率在過(guò)去幾十年不斷上升。而由甲狀腺癌引起的死亡率相對(duì)較低。甲狀腺癌具有多種組織學(xué)類型和特征，不同類型的甲狀腺癌預(yù)后不同，包括分 化型甲狀腺癌（DTC）、低分化甲狀腺癌（PDTC）、未分化型甲狀腺癌（ATC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）等。隨著研究的不斷深入，關(guān)于DTC管理又有了新的證據(jù)。
我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上，摘譯了由Pepijn van Houten教授等發(fā)表的一篇綜述，該文詳細(xì)闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進(jìn)展，特別關(guān)注基于更個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。
關(guān)鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療
題目：Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子：5.667
文章來(lái)源：Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者：Pepijn van Houten
作者單位：Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
1.背景
分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。DTC最常見的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡性癌（FTC）和Hurthle細(xì)胞癌（HTC），共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時(shí)期輻射史和罕見的遺傳綜合征。
在過(guò)去的幾十年里，全球DTC發(fā)病率逐漸上升，女性的發(fā)病率是男性的2.5-3倍。有研究表明，發(fā)病率的增加主要是由于頸部超聲（US）和細(xì)針穿刺（FNA）等診斷方法的廣泛應(yīng)用。
2.診斷
DTC的診斷和分期，主要是放射學(xué)和病理學(xué)模式相結(jié)合。
對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的標(biāo)準(zhǔn)診斷步驟見示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發(fā)病率的增加，最近診斷的重點(diǎn)已經(jīng)逐漸重視過(guò)度診斷帶來(lái)的過(guò)度治療風(fēng)險(xiǎn)、極低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者造成不必要負(fù)擔(dān)，和正確識(shí)別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關(guān)系。而在需要治療和/或隨訪的患者中，通過(guò)運(yùn)用診斷模式評(píng)估初始疾病分期和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層，并可用于制定個(gè)體化治療和隨訪的類型與強(qiáng)度。
我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上，摘譯了由Pepijn van Houten教授等發(fā)表的一篇綜述，該文詳細(xì)闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進(jìn)展，特別關(guān)注基于更個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。
關(guān)鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療
題目：Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子：5.667
文章來(lái)源：Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者：Pepijn van Houten
作者單位：Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
1.背景
分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞，是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。DTC最常見的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡性癌（FTC）和Hurthle細(xì)胞癌（HTC），共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時(shí)期輻射史和罕見的遺傳綜合征。
在過(guò)去的幾十年里，全球DTC發(fā)病率逐漸上升，女性的發(fā)病率是男性的2.5-3倍。有研究表明，發(fā)病率的增加主要是由于頸部超聲（US）和細(xì)針穿刺（FNA）等診斷方法的廣泛應(yīng)用。
2.診斷
DTC的診斷和分期，主要是放射學(xué)和病理學(xué)模式相結(jié)合。
對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的標(biāo)準(zhǔn)診斷步驟見示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發(fā)病率的增加，最近診斷的重點(diǎn)已經(jīng)逐漸重視過(guò)度診斷帶來(lái)的過(guò)度治療風(fēng)險(xiǎn)、極低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者造成不必要負(fù)擔(dān)，和正確識(shí)別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關(guān)系。而在需要治療和/或隨訪的患者中，通過(guò)運(yùn)用診斷模式評(píng)估初始疾病分期和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層，并可用于制定個(gè)體化治療和隨訪的類型與強(qiáng)度。
FNA細(xì)胞學(xué)檢查仍然是甲狀腺結(jié)節(jié)患者DTC診斷的最重要一種的診斷方法。基于其臨床特征和結(jié)節(jié)的超聲特征選擇需要接受FNA的患者。
最近的國(guó)際指南建議結(jié)節(jié)超過(guò)1 cm以上的患者可以考慮進(jìn)行FNA，除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結(jié)節(jié)。經(jīng)18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET），病灶攝取增加，考慮與較高的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
鑒于大多數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）僅局限于甲狀腺內(nèi)，并且進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)非常低，故對(duì)結(jié)節(jié)小于1cm進(jìn)行FNA時(shí)，應(yīng)該考慮患者的臨床意愿和平衡后續(xù)操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益。因此，主動(dòng)監(jiān)測(cè)是推薦的一種選擇。
所有懷疑有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者都應(yīng)進(jìn)行診斷性頸部超聲檢查，并描述甲狀腺結(jié)節(jié)的特征并評(píng)估頸部淋巴結(jié)情況。根據(jù)惡性風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，并識(shí)別出需要進(jìn)行FNA的患者。對(duì)于不同的分類系統(tǒng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和FNA大小切點(diǎn)。
FNA結(jié)果是運(yùn)用Bethesda類別進(jìn)行報(bào)告的。
Bethesda 2類和6類結(jié)節(jié)分別可以準(zhǔn)確識(shí)別良性和惡性結(jié)節(jié)。Bethesda 3類、4類和5類存在很大觀察者間變異性，所以不能直接用于區(qū)分惡性和良性結(jié)節(jié)。因此，許多屬于這些類別的結(jié)節(jié)患者接受診斷性腺葉切除術(shù)以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類和4類的結(jié)節(jié)，估計(jì)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)30%，但一些手術(shù)可能不必要的進(jìn)行的。運(yùn)用不同的診斷方式，減少Bethesda結(jié)果不確定結(jié)節(jié)診斷性手術(shù)的數(shù)量。基于DNA或RNA的分子檢測(cè)，可以改進(jìn)Bethesda 3類和4類診斷的準(zhǔn)確性。
3.分期
在DTC中，可以使用不同的分期系統(tǒng)。
腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（TNM）分類系統(tǒng)可以用于預(yù)測(cè)DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風(fēng)險(xiǎn)分層可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，這是DTC的相關(guān)結(jié)果衡量指標(biāo)。
這些分期系統(tǒng)可以指導(dǎo)初始治療策略的制定。此外，在隨訪期間還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。然而，盡管在未來(lái)分子檢測(cè)有望用于評(píng)估預(yù)后，但目前方法尚未被明確。
4.治療
DTC患者的治療策略主要包括手術(shù)、放射活性碘（RAI）和促甲狀腺素（TSH）抑制治療。
初始和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發(fā)展開始挑戰(zhàn)一些傳統(tǒng)的治療策略，特別是關(guān)于低風(fēng)險(xiǎn)的DTC，引入了其他的治療方式。
4.1低風(fēng)險(xiǎn)DTC范圍較小的手術(shù)方法
甲狀腺全切除術(shù)是治療DTC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法。對(duì)于中、高危DTC患者，如果臨床或超聲有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，甲狀腺全切除加頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，仍然是推薦的初始術(shù)式。
然而，一些大型回顧性研究表明，在低風(fēng)險(xiǎn)PTMC和低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者中，單側(cè)腺葉切除術(shù)可以作為一種治療選擇，而不降低生存率，或增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，在最新幾項(xiàng)的系統(tǒng)綜述和meta分析表明，低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者符合影像引導(dǎo)微創(chuàng)技術(shù)（MIT），特別是熱消融[如激光消融（LA）、射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）]，在控制局部疾病和并發(fā)癥發(fā)生率低方面的結(jié)果相類似。因此，在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，MIT可以作為不符合手術(shù)條件或拒絕接受手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的一個(gè)替代方案。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，主動(dòng)監(jiān)測(cè)可以作為某些不符合手術(shù)條件或拒絕手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者一個(gè)安全的選擇。目前，沒(méi)有研究對(duì)這些PTMC治療方式進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，關(guān)于MIT治療或接受積極監(jiān)測(cè)的患者的結(jié)果的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
有證據(jù)表明，DTC患者在術(shù)后接受RAI其預(yù)后有所改善，多年來(lái)絕大多數(shù)DTC患者均被推薦進(jìn)行RAI治療。對(duì)于DTC患者，RAI可用于幾種適應(yīng)癥：
(1) 殘甲消融：破壞正常甲狀腺組織殘余，使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對(duì)DTC復(fù)發(fā)更敏感。
(2) 輔助治療：破壞可能存在的DTC病灶，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
(3) 清灶治療：對(duì)于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病的治療。
雖然人們普遍認(rèn)為術(shù)后RAI治療適用于高危DTC患者，但對(duì)于中危患者和低風(fēng)險(xiǎn)患者的適應(yīng)證，共識(shí)較少。
對(duì)于中危患者，在估計(jì)RAI治療的益處時(shí)，應(yīng)考慮個(gè)體危險(xiǎn)因素。對(duì)年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識(shí)聲明表明，高齡、侵襲性組織學(xué)、大量淋巴結(jié)疾病和淋巴結(jié)外擴(kuò)展、頸部中央?yún)^(qū)外多發(fā)N1和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與輔助RAI治療的益處相關(guān)。需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步闡明與中度風(fēng)險(xiǎn)DTC患者的RAI治療獲益相關(guān)的因素。
5.局部晚期、轉(zhuǎn)移性和RAI難治性DTC的治療
大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好，10年生存率約為90%。盡管如此，仍有少數(shù)會(huì)發(fā)展出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中約40%的人對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉(zhuǎn)移性DTC的患者的總生存期較差，5年和10年生存率分別為50%和10%。然而，在過(guò)去的幾十年里，引入新的治療方式改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
5.1 局部治療
在疾病復(fù)發(fā)的情況下，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤和/或RAI治療（只要為非難治性腫瘤）是首選的治療方式。對(duì)于不能接受手術(shù)的RAI難治性DTC患者，如病情較差的患者、拒絕手術(shù)的患者或無(wú)法切除的疾病患者，還有其他局部治療方案可供選擇，如放射治療和最新引入影像引導(dǎo)MIT。在不可切除的DTC中，MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀。DTC最常見的是轉(zhuǎn)移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
RAI難治性DTC患者預(yù)后比RAI敏感DTC患者差，且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結(jié)果，主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達(dá)缺失，包括參與碘化物攝取和組織化的基因，如碘化鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體。去分化與構(gòu)成性激活MAPK通路的體細(xì)胞突變相關(guān)，是癌變和腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
在過(guò)去的幾十年里，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經(jīng)在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準(zhǔn)用于治療RAI難治性進(jìn)行性DTC：來(lái)伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個(gè)三期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)、選擇試驗(yàn)和決策試驗(yàn)，與安慰劑相比，疾病進(jìn)展患者的PFS延長(zhǎng)。
最近的國(guó)際指南建議結(jié)節(jié)超過(guò)1 cm以上的患者可以考慮進(jìn)行FNA，除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結(jié)節(jié)。經(jīng)18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET），病灶攝取增加，考慮與較高的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
鑒于大多數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）僅局限于甲狀腺內(nèi)，并且進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)非常低，故對(duì)結(jié)節(jié)小于1cm進(jìn)行FNA時(shí)，應(yīng)該考慮患者的臨床意愿和平衡后續(xù)操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益。因此，主動(dòng)監(jiān)測(cè)是推薦的一種選擇。
所有懷疑有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者都應(yīng)進(jìn)行診斷性頸部超聲檢查，并描述甲狀腺結(jié)節(jié)的特征并評(píng)估頸部淋巴結(jié)情況。根據(jù)惡性風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，并識(shí)別出需要進(jìn)行FNA的患者。對(duì)于不同的分類系統(tǒng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和FNA大小切點(diǎn)。
FNA結(jié)果是運(yùn)用Bethesda類別進(jìn)行報(bào)告的。
Bethesda 2類和6類結(jié)節(jié)分別可以準(zhǔn)確識(shí)別良性和惡性結(jié)節(jié)。Bethesda 3類、4類和5類存在很大觀察者間變異性，所以不能直接用于區(qū)分惡性和良性結(jié)節(jié)。因此，許多屬于這些類別的結(jié)節(jié)患者接受診斷性腺葉切除術(shù)以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類和4類的結(jié)節(jié)，估計(jì)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)30%，但一些手術(shù)可能不必要的進(jìn)行的。運(yùn)用不同的診斷方式，減少Bethesda結(jié)果不確定結(jié)節(jié)診斷性手術(shù)的數(shù)量。基于DNA或RNA的分子檢測(cè)，可以改進(jìn)Bethesda 3類和4類診斷的準(zhǔn)確性。
3.分期
在DTC中，可以使用不同的分期系統(tǒng)。
腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（TNM）分類系統(tǒng)可以用于預(yù)測(cè)DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風(fēng)險(xiǎn)分層可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，這是DTC的相關(guān)結(jié)果衡量指標(biāo)。
這些分期系統(tǒng)可以指導(dǎo)初始治療策略的制定。此外，在隨訪期間還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。然而，盡管在未來(lái)分子檢測(cè)有望用于評(píng)估預(yù)后，但目前方法尚未被明確。
4.治療
DTC患者的治療策略主要包括手術(shù)、放射活性碘（RAI）和促甲狀腺素（TSH）抑制治療。
初始和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發(fā)展開始挑戰(zhàn)一些傳統(tǒng)的治療策略，特別是關(guān)于低風(fēng)險(xiǎn)的DTC，引入了其他的治療方式。
4.1低風(fēng)險(xiǎn)DTC范圍較小的手術(shù)方法
甲狀腺全切除術(shù)是治療DTC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法。對(duì)于中、高危DTC患者，如果臨床或超聲有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，甲狀腺全切除加頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，仍然是推薦的初始術(shù)式。
然而，一些大型回顧性研究表明，在低風(fēng)險(xiǎn)PTMC和低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者中，單側(cè)腺葉切除術(shù)可以作為一種治療選擇，而不降低生存率，或增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，在最新幾項(xiàng)的系統(tǒng)綜述和meta分析表明，低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者符合影像引導(dǎo)微創(chuàng)技術(shù)（MIT），特別是熱消融[如激光消融（LA）、射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）]，在控制局部疾病和并發(fā)癥發(fā)生率低方面的結(jié)果相類似。因此，在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，MIT可以作為不符合手術(shù)條件或拒絕接受手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的一個(gè)替代方案。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，主動(dòng)監(jiān)測(cè)可以作為某些不符合手術(shù)條件或拒絕手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者一個(gè)安全的選擇。目前，沒(méi)有研究對(duì)這些PTMC治療方式進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，關(guān)于MIT治療或接受積極監(jiān)測(cè)的患者的結(jié)果的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
有證據(jù)表明，DTC患者在術(shù)后接受RAI其預(yù)后有所改善，多年來(lái)絕大多數(shù)DTC患者均被推薦進(jìn)行RAI治療。對(duì)于DTC患者，RAI可用于幾種適應(yīng)癥：
(1) 殘甲消融：破壞正常甲狀腺組織殘余，使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對(duì)DTC復(fù)發(fā)更敏感。
(2) 輔助治療：破壞可能存在的DTC病灶，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
(3) 清灶治療：對(duì)于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病的治療。
雖然人們普遍認(rèn)為術(shù)后RAI治療適用于高危DTC患者，但對(duì)于中危患者和低風(fēng)險(xiǎn)患者的適應(yīng)證，共識(shí)較少。
對(duì)于中危患者，在估計(jì)RAI治療的益處時(shí)，應(yīng)考慮個(gè)體危險(xiǎn)因素。對(duì)年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識(shí)聲明表明，高齡、侵襲性組織學(xué)、大量淋巴結(jié)疾病和淋巴結(jié)外擴(kuò)展、頸部中央?yún)^(qū)外多發(fā)N1和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與輔助RAI治療的益處相關(guān)。需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步闡明與中度風(fēng)險(xiǎn)DTC患者的RAI治療獲益相關(guān)的因素。
5.局部晚期、轉(zhuǎn)移性和RAI難治性DTC的治療
大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好，10年生存率約為90%。盡管如此，仍有少數(shù)會(huì)發(fā)展出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中約40%的人對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉(zhuǎn)移性DTC的患者的總生存期較差，5年和10年生存率分別為50%和10%。然而，在過(guò)去的幾十年里，引入新的治療方式改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
5.1 局部治療
在疾病復(fù)發(fā)的情況下，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤和/或RAI治療（只要為非難治性腫瘤）是首選的治療方式。對(duì)于不能接受手術(shù)的RAI難治性DTC患者，如病情較差的患者、拒絕手術(shù)的患者或無(wú)法切除的疾病患者，還有其他局部治療方案可供選擇，如放射治療和最新引入影像引導(dǎo)MIT。在不可切除的DTC中，MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀。DTC最常見的是轉(zhuǎn)移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
RAI難治性DTC患者預(yù)后比RAI敏感DTC患者差，且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結(jié)果，主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達(dá)缺失，包括參與碘化物攝取和組織化的基因，如碘化鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體。去分化與構(gòu)成性激活MAPK通路的體細(xì)胞突變相關(guān)，是癌變和腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
在過(guò)去的幾十年里，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經(jīng)在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準(zhǔn)用于治療RAI難治性進(jìn)行性DTC：來(lái)伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個(gè)三期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)、選擇試驗(yàn)和決策試驗(yàn)，與安慰劑相比，疾病進(jìn)展患者的PFS延長(zhǎng)。
5.4 未來(lái)的系統(tǒng)性治療
RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關(guān)。然而，在一小部分的DTC中，也發(fā)現(xiàn)了RET的改變（融合）。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對(duì)象。
雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療目前用于許多癌癥，但其在DTC中的可用性受到質(zhì)疑。一項(xiàng)使用PD-1抗體派姆單抗對(duì)22例DTC轉(zhuǎn)移性患者（15例PTC和7例FTC）進(jìn)行的Ib期研究顯示，只有2例患者有部分反應(yīng)。在另一項(xiàng)Ⅱ期研究中，將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯(lián)合使用，用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者（17例PTC，4例FTC，7例HTC和4例低分化甲狀腺癌（PDTC））。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應(yīng)性。
隨著全身治療的進(jìn)展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案，但這些治療方式很少能達(dá)到緩解，且與顯著的副作用相關(guān)。因此，維持良好的生活質(zhì)量對(duì)這些患者至關(guān)重要。
6.總結(jié)
DTC患者應(yīng)根據(jù)初始和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行個(gè)體化管理，并根據(jù)個(gè)人需求和偏好量身制定方案。
盡管目前建議所基于的前瞻性試驗(yàn)很少，但最近的文獻(xiàn)提供了一些更有力的證據(jù)，如清甲消融在低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者中的適應(yīng)證和應(yīng)用，以及TKIs在晚期DTC中的療效。
有新的證據(jù)支持在低風(fēng)險(xiǎn)DTC和PTMC患者中實(shí)施范圍較小的治療，并不影響長(zhǎng)期預(yù)后。為了改進(jìn)個(gè)性化的管理策略，仍存在一些未解的問(wèn)題，如在FNA結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)患者中建立適當(dāng)和經(jīng)濟(jì)有效的診斷算法，對(duì)符合單側(cè)腺葉切除術(shù)條件的患者的選擇和隨訪策略，以及RAI殘甲消融在中風(fēng)險(xiǎn)患者中的價(jià)值。
未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估如何使用分子診斷工具來(lái)評(píng)估個(gè)性化的、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)分析，以指導(dǎo)所有風(fēng)險(xiǎn)類別的診斷和治療，在DTC中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。
對(duì)于RAI難治性DTC患者，擴(kuò)展腫瘤病理生理學(xué)和臨床研究的知識(shí)，應(yīng)建立現(xiàn)有可用的治療方法，并開發(fā)新的治療方式，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
最后，同樣重要的是，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定患者和醫(yī)生的需求和偏好，也需要在日常實(shí)踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進(jìn)因素。
RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關(guān)。然而，在一小部分的DTC中，也發(fā)現(xiàn)了RET的改變（融合）。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對(duì)象。
雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療目前用于許多癌癥，但其在DTC中的可用性受到質(zhì)疑。一項(xiàng)使用PD-1抗體派姆單抗對(duì)22例DTC轉(zhuǎn)移性患者（15例PTC和7例FTC）進(jìn)行的Ib期研究顯示，只有2例患者有部分反應(yīng)。在另一項(xiàng)Ⅱ期研究中，將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯(lián)合使用，用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者（17例PTC，4例FTC，7例HTC和4例低分化甲狀腺癌（PDTC））。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應(yīng)性。
隨著全身治療的進(jìn)展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案，但這些治療方式很少能達(dá)到緩解，且與顯著的副作用相關(guān)。因此，維持良好的生活質(zhì)量對(duì)這些患者至關(guān)重要。
6.總結(jié)
DTC患者應(yīng)根據(jù)初始和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行個(gè)體化管理，并根據(jù)個(gè)人需求和偏好量身制定方案。
盡管目前建議所基于的前瞻性試驗(yàn)很少，但最近的文獻(xiàn)提供了一些更有力的證據(jù)，如清甲消融在低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者中的適應(yīng)證和應(yīng)用，以及TKIs在晚期DTC中的療效。
有新的證據(jù)支持在低風(fēng)險(xiǎn)DTC和PTMC患者中實(shí)施范圍較小的治療，并不影響長(zhǎng)期預(yù)后。為了改進(jìn)個(gè)性化的管理策略，仍存在一些未解的問(wèn)題，如在FNA結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)患者中建立適當(dāng)和經(jīng)濟(jì)有效的診斷算法，對(duì)符合單側(cè)腺葉切除術(shù)條件的患者的選擇和隨訪策略，以及RAI殘甲消融在中風(fēng)險(xiǎn)患者中的價(jià)值。
未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估如何使用分子診斷工具來(lái)評(píng)估個(gè)性化的、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)分析，以指導(dǎo)所有風(fēng)險(xiǎn)類別的診斷和治療，在DTC中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。
對(duì)于RAI難治性DTC患者，擴(kuò)展腫瘤病理生理學(xué)和臨床研究的知識(shí)，應(yīng)建立現(xiàn)有可用的治療方法，并開發(fā)新的治療方式，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
最后，同樣重要的是，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定患者和醫(yī)生的需求和偏好，也需要在日常實(shí)踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進(jìn)因素。
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